В 1547 году, когда его отец был взят в плен при поражении протестантов под Мюльбергом, 15 летний мальчик должен был принять на себя звание регента. Через несколько лет, в 1551 году, он отдал власть возвратившемуся отцу. После смерти Филиппа в 1567 году, ландграфство Гессен было разделено на четыре части между его сыновьями. Вильгельму достался Гессен-Кассель. Он уделял большое внимание Лютеранской Реформации в своем ландграфстве.
Вилгельм покровительствовал наукам и искусству. В 1561 году он построил в Касселе крупнейшую в Европе обсерваторию, где с Тихо Браге занимался астрономией. Часть его астрономических исследований издана Снеллиусом под заглавием «Coeli et siderum observationes» (Лейд., 1618). Еще большая часть хранится в виде рукописи в кассельской библиотеке.
В 1566 году он женился на Сабине Вюртембергской (ум. 1581), выжившие дети: