Происходил из одного из старейших семейств США, обосновавшегося в Салеме с 1636 г. (Дом Пикерингов, до сих пор принадлежащий их семье, был построен в 1655 г., и является одной из главных достопримечательной города.) Потомок героя Войны за независимость США — Тимоти Пикеринга (1745—1829), третьего госсекретаря США. Окончил Массачусетский технологический институт (1879), где до 1883 г. преподавал физику, с 1887 г. — профессор астрономии Гарвардского университета. Со времён обучения поддерживал дружеские отношения с Персивалем Лоуэллом, с которым были соседями в Бостоне.
Первые научные труды посвящены исследованиям переменных звёзд. В 1891 г. предложил перенести наблюдения в Южное полушарие, основав вместе с братом высокогорную наблюдательную станцию в Арекипе. В 1891—1894 гг. занимался звёздной спектроскопией, а также планетным наблюдениями, заявив, в частности, что в 1892 г. открыл более 40 открытых водоёмов на Марсе. В 1894 г. из-за конфликта с руководством (собственным братом), был вынужден покинуть университет, и поступил в только что основанную Обсерваторию Лоуэлла во Флагстаффе, Аризона. Ассистент Пикеринга — Э. Дуглас занимался астроклиматическими исследованиями и поиском места для установки телескопа. Пикеринг занимался исследованиями планеты Марс на территории Мексики, пока не была готова обсерватория во Флагстаффе. Материалы этих наблюдений были опубликованы Лоуэллом в 1895 г. в книге Mars. Пикеринг заявил, что наблюдал обширные водоёмы в северном полушарии планеты и открыл три канала.
В 1890-х гг. расстался с Лоуэллом из-за личных разногласий, занявшись вопросами астрономической фотографии. Изучая фотопластинки 1898 г., сделанные в Арекипской обсерватории, 17 марта 1899 года открыл девятый спутник Сатурна — Фебу. Он пытался продолжать поиск неизвестных спутников планет, в 1905 г. заявил, что открыл Фемиду — десятый спутник Сатурна, но это открытие не было подтверждено астрономами (действительным десятым спутником является Янус, открытый в 1966 г.)
В 1899 г. первым предложил метод вращающегося зеркала для измерения скорости метеоров; этот метод нашел широкое применение. Впервые удачно объяснил изменения спектров новых звезд расширением окружающих их газовых оболочек. В 1910 г. выполнил обширное статистическое исследование большинства известных кометных орбит
В 1900 г. основал филиал Гарвардской обсерватории на Ямайке, оснащённой 12-дюймовым телескопом, специально предназначенным для исследований Луны. Занялся вопросами космологии, в 1907 г. поддержав теорию английского астронома сэра Джорджа Говарда Дарвина (1845—1912, сына создателя эволюционной теории), о том, что Луна образовалась в результате центробежного отделения вещества земной коры и мантии. Результатом этого стало образование котловин Тихого океана. Одновременно предположил, что результатом возникновения Луны стал дрейф континентов (то есть предложил эту теорию задолго до А. Вегенера). Полагал, что изначально земные континенты образовывали единый массив, расколовшийся после появления Луны.
Результатом исследований Луны стал подробный фотографический атлас спутника Земли, опубликованный в 1903 г. (The Moon : A Summary of the Existing Knowledge of our Satellite — New York: Doubleday, Page & Company, 1903.) Атлас содержал 80 фотографий Луны диаметром до 37 см.
Не прекращал Пикеринг и исследований Марса, в 1914—1930 гг. опубликовав ряд статей, посвящённых наблюдениям этой планеты. Именно Пикеринг окончательно доказал, что «моря» на Марсе (тёмные области на диске планеты) не являются морями в земном смысле этого слова.
Пикеринг был сторонником паранаучной теории о существовании на Луне органической жизни. После многолетних исследований кратера Эратосфен, в 1924 г. заявил, что наблюдал в течение каждого лунного дня регулярные изменения структуры поверхности кратера, которые объяснял наличием растительности или миграциями мелких форм жизни. (В атласе 1903 г. он связывал эти изменения с накоплением льда или инея.) Эти взгляды окончательно подорвали репутацию Пикеринга как профессионального астронома.
С 1919 г. занялся поисками девятой планеты Солнечной системы, основываясь на возмущениях орбит Урана и Нептуна. Он пользовался результатами наблюдений, выполненных на обсерватории Маунт-Уилсон, но планеты так и не обнаружил. (В 1930 г. выяснилось, что слабое изображение Плутона на фотографиях 1918 г. было закрыто воздушным пузырьком в фотоэмульсии.) После открытия Плутона Клайдом Томбо и наименования планеты, заявил, что астрономический символ () содержит в зашифрованном виде фразу «Лоуэлл-Пикеринг».
В 1911 г. возглавил обсерваторию на Ямайке. В 1925 г. подал в отставку, оставшись на Ямайке, где жил и работал до самой кончины в возрасте 79 лет. Был женат, имел сына и дочь.
Пикеринг, будучи известным специалистом по визуальному наблюдению планет, составил своеобразный тест для оценки зрительных способностей наблюдателя, взяв за основу лунные объекты. Смысл теста состоит в том, чтобы разглядеть на Луне невооружённым глазом как можно больше малозаметных деталей. Всего в списке их 12, и каждый следующий объект увидеть труднее, чем предыдущий.