Будущий конструктор родился в деревне Клюшниково в крестьянской семье.
Окончил трёхлетнюю школу. Во время Первой мировой войны, в 1916 году, Шпагин был призван в армию и попал в полковую оружейную мастерскую, где детально ознакомился с различными отечественными и иностранными образцами оружия. После Октябрьской революции работал оружейным мастером в одном из стрелковых полков Красной Армии.
В 1920 году, после демобилизации из армии, Георгий Шпагин поступил слесарем в опытную мастерскую Ковровского оружейно-пулемётного завода, где работали в это время В. Г. Фёдоров и В. А. Дегтярёв. С 1922 года он активно участвовал в создании новых образцов оружия.
Одной из значительных работ конструктора явилась модернизация 12,7-мм крупнокалиберного пулемёта Дегтярёва (ДК), снятого с производства из-за выявленных недостатков. После того, как Шпагин разработал модуль ленточного питания для ДК, в 1939 году усовершенствованный пулемёт был принят на вооружение РККА под обозначением «12,7 мм крупнокалиберный пулемёт Дегтярёва — Шпагина образца 1938 года — ДШК». Массовый выпуск ДШК был начат в 1940—41 годах, и за годы Великой Отечественной войны было произведено порядка 8 тысяч пулемётов.
Наибольшую же славу конструктору принесло создание пистолета-пулемёта образца 1941 года (ППШ). Разработанный в качестве замены более дорогому и сложному в производстве ППД, ППШ стал самым массовым автоматическим оружием Красной Армии во время Великой Отечественной войны (всего за годы войны было выпущено примерно 6 141 000 штук) и состоял на вооружении до 1951 года. Этот «автомат», как его обычно называли, является одним из символов Победы над фашистской агрессией и многократно увековечен в художественных произведениях — скульптурах, живописных полотнах и др.
Во время войны Шпагин работал над организацией массового производства пистолетов-пулемётов своей системы на Вятско-Полянском машиностроительном заводе в Кировской области, куда он был переведён в начале 1941 года, совершенствованием их конструкции и технологии производства. Кроме того, в 1943 году Георгий Семёнович разработал сигнальный пистолет СПШ.
В ВКП(б) вступил в 1944 году, был депутатом Верховного Совета СССР II созыва (1946—1950).