Родился в семье крестьянина. Вскоре семья С. И. Сафронова переехала в Саратовскую область. После окончания семилетней школы и ФЗУ работал на Горьковском станкостроительном заводе строгальщиком, одновременно учился в местном аэроклубе. В 1937 году, будучи учлётом, выполнил один из первых своих полётов с В. П. Чкаловым. В 1938 году призван в Красную Армию и направлен в Энгельсское военное авиационное училище. После окончания училища в феврале 1939 года служил на Дальнем Востоке.
С октября 1942 года — на фронте. Его первый воздушный бой состоялся под Сталинградом. Защищая Сталинград, сбил семь самолётов врага. Принимал участие в освобождении Кубани, Новгородской области, Пскова, Латвии, в битве на Курской дуге, сражался на Северо-Кавказском фронте в составе 4-й воздушной армии. Победу встретил в Восточной Пруссии.
Звание Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали «Золотая Звезда» было присвоено Указом Президиума Верховного Совета СССР 24 августа 1943 года за 65 боевых вылетов, во время которых С. И. Сафронов лично сбил 11 вражеских самолётов и 2 — в групповых боях. К маю 1945 года на его счету было 160 боевых вылетов, 24 лично сбитых вражеских самолёта и 4 — в групповых боях. С. И. Сафронов дважды был ранен, дважды контужен. За мужество и героизм, проявленные в борьбе с немецкими захватчиками, награждён орденами и медалями (см. «Награды»).
Командир эскадрильи, майор С. И. Сафронов вышел в отставку по состоянию здоровья в 1945 году. С 1947 по 1975 год работал в Саратовском аэроклубе, был наставником первого космонавта Ю. А. Гагарина. В 1975 году Сергей Иванович переехал на постоянное жительство в город Горький. Умер Сафронов 29 сентября 1983 года, похоронен в Нижнем Новгороде на Аллее Героев кладбища «Красная Этна».
Именем Героя Советского Союза Сергея Ивановича Сафронова названа одна из улиц Ленинского района г. Нижнего Новгорода.