Николь-Рейн родилась 5 января 1723 года в Люксембургском дворце в Париже, где её отец служил в доме королевы Испании Луизы-Елизаветы Орлеанской.
27 августа 1748 года вышла замуж за Жана Андрэ Лепота, с 1753 года — королевского часовщика. Помогая мужу в его работе, вскоре познакомилась с Ж. Лаландом, приглашённым Французской академией наук оценить возможности применения в астрономии часов нового типа, разработанных её мужем. Вскоре Жан Андрэ заинтересовался идеей создания астрономических часов и в 1755 году опубликовал «Трактат о часовом деле…» («Trait? d'Horlogerie…»). Этот трактат содержал первую математическую работу Николь-Рейн — таблицы колебаний маятника.
В июне 1757 года Ж. Лаланд решил рассчитать точную дату возвращения кометы Галлея, учитывая гравитационное воздействие Юпитера и Сатурна на орбиту кометы. Он обратился за помощью к А. Клеро, план работ которого включал огромное количество вычислительной работы. Для помощи в вычислениях была приглашена Николь-Рейн. 14 ноября 1758 года Клеро доложил Французской академии наук, что комета должна достигнуть своего перигелия в середине апреля 1759 года (в действительности это произошло 13 апреля 1759). В 1760 году Клеро описал вычисления траектории движения в своей работе «Теория комет» («Th?orie des com?tes»), не упомянув Николь-Рейн в списке сотрудничавших. Этот факт привёл к разрыву между Клеро и Лаландом, никогда более не участвовавших совместно в астрономических проектах. Позже, в 1803 году, Лаланд выразил признательность Николь-Рейн за её участие в вычислениях в своей работе «Астрономическая библиография» («Bibliographie Astronomique»).
В 1760—1776 Николь-Рейн Лепот принимала участие в вычислении таблиц для астрономического альманаха «Connaissance des temps» (редактор Ж. Лаланд). В 1761 году стала членом Академии Безье. В 1762 году рассчитала и составила детальную карту кольцеобразного солнечного затмения, наблюдавшегося в Париже 1 апреля 1764 года. Позже Николь-Рейн участвовала в выпуске томов VII (1775—1784) и VIII (1785—1792) «Эфемерид небесных тел» («Eph?m?rides des mouvements c?lestes»).
Последние годы жизни провела в Сен-Клу, ухаживая за мужем, к 1774 году оставившим часовое дело и страдавшим нервным расстройством. Умерла за несколько месяцев до смерти мужа, 6 декабря 1788 года, в возрасте 66 лет.
В честь Николь-Рейн Лепот названы лунный кратер и астероид 7720 Lepaute (4559 P-L).
В Париже и Дижоне есть улицы, носящие имя Николь-Рейн Лепот.