Родился в Нэшвилле, штат Миссури, в 1911 окончил Миссурийский университет, специализируясь на журналистике, затем продолжал образование в Принстонском университете, где изучал астрономию под руководством Г. Н. Рассела. В 1914 - 1921 работал в обсерватории Маунт-Вильсон, в 1921-1952 - директор Гарвардской обсерватории, в 1921-1956 - профессор астрономии Гарвардского университета. Член Национальной академии наук США с 1924.
Основные работы Шепли посвящены исследованиям переменных звезд в нашей и других галактиках, а также строению нашей Галактики. В "Большой дискуссии" о природе спиральных туманностей, проходившей в начале 1920-х годов, стоял на ошибочной точке зрения, отстаивая их принадлежность к нашей Галактике. Впоследствии стал одним из активных исследователей галактик. Предложил модель нашей Галактики, согласно которой звезды и туманности образуют плоскую линзообразную систему диаметром 300 000 световых лет и толщиной 30 000 световых лет с центром, расположенным в направлении созвездия Стрельца, а шаровые скопления образуют почти сферическую концентричную с ней систему такой же протяженности в плоскости Млечного Пути. Солнце, согласно модели Шепли, находится на расстоянии 50 000 световых лет от центра Галактики. В дальнейшем шкала галактических расстояний была пересмотрена, но общая схема строения Галактики подтверждена. Составил совместно с А. Эймз каталог ярких галактик, открыл две первые карликовые галактики (в созвездиях Скульптора и Печи).
В сфере исследований переменных звёзд открыл и изучил большое число переменных звезд в шаровых скоплениях. Первым широко применил метод определения расстояний по цефеидам, основанный на открытой в 1908 Г. С. Ливитт зависимости период-светимость для этих звезд. Нашел статистическим путем нуль-пункт этой зависимости и с ее помощью оценил расстояния до ближайших шаровых скоплений; затем, последовательно используя другие критерии, определил расстояния (порядка сотен тысяч световых лет) до более далеких скоплений. Детально изучал переменные звезды в Магеллановых Облаках на основе снимков полученных в Арекипской обсерватории.
Был президентом Американской академии искусств и наук (1939-1944), президентом Американской ассоциации содействия развитию науки (1947).
В 1914 женился на Марте Бец, которая помогала ему в исследованиях в обсерватории Маунт-Вильсон и Гарвардской обсерватории и опубликовала ряд научных статей. В браке у них было четыре сына и дочь.
В честь Шепли названы: