Родился в Дженкинсе, штат Кентукки, в семье шахтёра (позднее — сапожника). Окончил колледж Миллиган близ города Джонсон-Сити, штат Теннесси.
С мая 1950 года добровольно поступил на службу в американскую армию, обучался в школе военно-воздушных сил в городе Гринвилл, штат Миссисипи, а затем на военно-воздушной базе в окрестностях города Феникса, штат Аризона. Во время учёбы летал на самолетах Т-6 и Т-33, а также на самолете F-80. После окончания школы служил летчиком на различных военно-воздушных базах США, будучи в звании старшего лейтенанта. Летал на истребителе-бомбардировщике F-84. Он должен был участвовать в Корейской войне, однако перед отправкой на театр военных действий у него возник аппендицит, а после излечения Пауэрс был завербован ЦРУ как опытный лётчик и уже не попал в Корею. В 1956 году в звании капитана покинул военно-воздушные силы и полностью перешёл на работу в ЦРУ, где его привлекли к программе самолётов-разведчиков U-2. Как показал Пауэрс на следствии, за выполнение разведывательных заданий ему был установлен ежемесячный оклад в сумме 2500 долларов, тогда как в период службы в военно-воздушных силах США ему выплачивали 700 долларов в месяц.
После привлечения к сотрудничеству с американской разведкой он был направлен для прохождения специальной подготовки на аэродром, расположенный в пустыне штата Невада. На этом аэродроме, являвшемся одновременно частью атомного полигона, он в течение двух с половиной месяцев изучал высотный самолет Lockheed U-2 и осваивал управление оборудованием, предназначенным для перехвата радиосигналов и сигналов радиолокационных станций. На самолетах этого типа Пауэрс совершал тренировочные полеты на большой высоте и на большие расстояния над Калифорнией, Техасом и северной частью США.
После специальной подготовки Пауэрс был направлен на американо-турецкую военную авиационную базу Инджирлык, расположенную вблизи города Аданы. По заданию командования подразделения «10—10» Пауэрс с 1956 года систематически совершал на самолете U-2 разведывательные полеты вдоль границ Советского Союза с Турцией, Ираном и Афганистаном.
1 мая 1960 года Пауэрс выполнял очередной полёт над СССР. Целью полёта была фотосъёмка военных и промышленных объектов Советского Союза и запись сигналов советских радиолокационных станций. Предполагаемый маршрут полёта начинался на военно-воздушной базе в Пешаваре, проходил над территорией Афганистана, над территорией СССР с юга на север на высоте 20000 метров по маршруту Аральское море — Свердловск — Киров — Архангельск — Мурманск и завершался на военной авиабазе в Будё, Норвегия.
Пилотируемый Пауэрсом U-2 пересёк государственную границу СССР в 5:36 по московскому времени в двадцати километрах юго-восточнее города Кировабада, Таджикской ССР, на высоте 20 км. В 8:53 под Свердловском самолёт был сбит ракетами класса «земля-воздух» из ЗРК С-75. Первая выпущенная ракета (вторая и третья не сошли с направляющих) ЗРК С-75 попала в U-2 недалеко от Дегтярска, оторвала у самолёта Пауэрса крыло, повредила двигатель и хвостовую часть. Для надёжного поражения было выпущено ещё несколько зенитных ракет (всего в тот день было выпущено 8 ракет, о чём не упоминалось в официальной советской версии событий). В результате был случайно сбит советский истребитель МиГ-19, который летел ниже, не имея возможности подняться на высоту полёта U-2. Пилот советского самолёта старший лейтенант Сергей Сафронов погиб и посмертно награждён орденом Красного Знамени.
Кроме того, на перехват нарушителя был поднят одиночный Су-9. Этот самолёт перегонялся с завода в часть и не нёс вооружения, поэтому его пилот Игорь Ментюков получил приказ таранить противника (при этом у него не было шансов спастись — из-за срочности вылета он не надел высотно-компенсационный костюм и не мог безопасно катапультироваться), однако не справился с задачей.
U-2 сбит ракетой С-75 на предельной дальности, при стрельбе по самолету вдогон. Неконтактный подрыв боевой части произошел сзади самолета. В результате хвостовая часть самолета разрушена, но гермокабина с летчиком осталась цела. Самолет стал беспорядочно падать с высоты свыше 20 километров. Пилот не паниковал, дождался высоты 10 тысяч метров и выбрался из машины. Затем на пяти километрах привел в действие парашют, по приземлении был задержан местными жителями в районе деревни Косулино, недалеко от обломков сбитого самолета. По версии, прозвучавшей во время суда над Пауэрсом, он по инструкции должен был воспользоваться катапультируемым креслом, однако не сделал этого, и на высоте около 10 км, в условиях беспорядочного падения машины, покинул самолет самостоятельно.
Как только стало известно об уничтожении самолета президент США Эйзенхауэр официально заявил, что пилот заблудился, выполняя задание метеорологов, однако советская сторона быстро опровергла эти утверждения, представив всему миру обломки специальной аппаратуры и показания самого пилота.
19 августа 1960 года Гэри Пауэрс был приговорён Военной коллегией Верховного суда СССР по статье 2 «Об уголовной ответственности за государственные преступления» к 10 годам лишения свободы, с отбыванием первых трёх лет в тюрьме.
10 февраля 1962 года в Берлине на мосту Глинике Пауэрса обменяли на советского разведчика Вильяма Фишера (он же Рудольф Абель). Обмен состоялся при посредничестве восточногерманского адвоката Вольфганга Фогеля.
В Окружном доме офицеров Свердловска долгое время находилась небольшая экспозиция, посвященная сбитию Пауэрса: обломки обшивки самолета, гарнитура, по которой был отдан приказ о поражении, макет ракеты, сбившей самолёт-нарушитель.
По возвращении в США Пауэрса ожидал холодный прием. Первоначально Пауэрса обвиняли в неисполнении обязанности пилота по приведению в действие взрывного устройства самоликвидации разведывательного АФА, отснятой пленки и секретной аппаратуры, а также в том, что он не совершил самоубийство при помощи особой отравленной иглы, которая ему была выдана сотрудником ЦРУ. Однако военное дознание и расследование сенатского подкомитета по делам вооруженных сил сняли с него все обвинения.
Пауэрс продолжил работу в военной авиации, но данных о его дальнейшем сотрудничестве с разведкой нет. В период с 1963 по 1970 Пауэрс работал в фирме Локхид лётчиком-испытателем. Затем он стал радиокомментатором на радиостанции KGIL, а затем пилотом вертолёта в агентстве радиотелевизионных новостей KNBC в Лос-Анджелесе. 1 августа 1977 года он погиб при катастрофе пилотируемого им вертолёта, возвращаясь со съёмок тушения пожара в окрестностях Санта-Барбары. Вероятной причиной падения стал недостаток топлива. Вместе с Пауэрсом погиб оператор телекомпании Джордж Спирс. Похоронен на Арлингтонском кладбище.
Несмотря на неудачу его знаменитого разведывательного полёта, Пауэрс в 2000 году был посмертно награждён за него (получил Медаль военнопленного, Крест за выдающиеся лётные заслуги, Памятную медаль национальной обороны).