Родился на хуторе Самовольный (Енисейская губерния, ныне Партизанского района Красноярского края) в семье эстонских крестьян-бедняков, переселившихся в Сибирь во время столыпинской реформы. С детства мечтал стать лётчиком; окончив школу-семилетку, как представитель бедняцкой семьи был отправлен в эстонско-финский педагогический техникум в Ленинграде. Проучившись там один год, перешёл в военно-теоретическую школу Военно-воздушных сил в Вольске и успешно окончил её в 1929 году.
До 1931 года совершенствовал навыки в Оренбургской военной авиационной школе лётчиков, затем работал там инструктором, был направлен в только что созданную эскадрилью по полётам «вслепую» (по приборам) и совершил первый «слепой» перелёт (из Ейска в Москву).
С 1938 года работал в Управлении полярной авиации Главсевморпути, участвовал в поисках пропавшего лётчика Леваневского, несколько раз приземлялся на дрейфующей станции «Северный полюс — 1».
Узнав о начале войны, Пусэп потребовал перевода на передовую; откомандирован из Главсевморпути в 412-й (с августа 1941 года — 432-й, с 3 декабря 1941 года — 746-й) тяжёло-бомбардировочный авиационный полк 81-й бомбардировочной авиационной дивизии дальнего действия, самолёты которого базировались на аэродроме в районе города Коврова Владимирской области.
10 августа 1941 года Пуусэпп под командованием Михаила Водопьянова совершил первый боевой вылет, успешно подвергнув бомбардировке Берлин. При возвращении на базу самолёт Пуусэппа был повреждён вражескими зенитками: из пробитого бензобака потекло горючее. Пуусэпп совершил вынужденную посадку в захваченной немцами Эстонии, впервые оказавшись на родине предков. Покинув повреждённый самолёт, экипаж встретил перепуганного мальчика-пастуха; благодаря Пуусэппу, не забывшему эстонский язык, лётчики смогли узнать у него дорогу до линии фронта и вернулись к своим, избежав плена. К апрелю 1942 года Эндель Пуусэпп совершил 30 ночных боевых вылетов, нанеся бомбовые удары по Берлину, Данцигу и Кёнигсбергу.
В мае 1942 года ему было поручено доставить советскую делегацию во главе с Молотовым для переговоров сначала в Великобританию, а затем в США. Лететь предполагалось через линию фронта над территорией, занятой немецкими войсками, — считалось, что вражеская разведка не сможет предугадать настолько смелый и внешне безрассудный ход. 19 мая 1942 года тяжёлый 4-моторный бомбардировщик Пе-8 взял курс на Великобританию и далее через Исландию и Канаду — в Вашингтон. Экипаж Пуусэппа лично принимали Уинстон Черчилль и Франклин Рузвельт. После успешного завершения переговоров и возвращения в СССР Пуусэппу был присвоено звание Героя Советского Союза «за отвагу и геройство, проявленные при выполнении задания Правительства по осуществлению дальнего ответственного перелёта».
После прославившего его имя трансантлантического перелёта Пуусэпп бомбил вражеские войска под Сталинградом, Курском, Орлом и Белгородом. Во время одного из вылетов был ранен шрапнелью в область позвоночника, перенёс 5 операций. По окончании войны вышел в отставку по состоянию здоровья в звании полковника (1946).
В послевоенное время Пуусэпп жил в Таллине, был заместителем председателя Президиума Верховного Совета Эстонской ССР, членом ЦК КП Эстонии, председателем республиканского комитета защиты мира, депутатом Верховного Совета СССР 4-го созыва, работал министром социального обеспечения республики.
Скончался 18 января 1996 года. Похоронен в Таллине на кладбище Метсакальмисту.
Награждён орденами Ленина, Красного Знамени, Суворова 3-й степени, Александра Невского, Отечественной войны 1-й степени (дважды), Трудового Красного Знамени (трижды), Дружбы Народов, Красной Звезды (дважды), «Знак Почёта», медалями.